Câu truyện ở phần ba vẫn sẽ xoay quanh cuộc xung đột để tranh giành địa phận giữa các băng đảng đường phố. Nhưng trong lần trở lại này Saints sẽ rời nhà mình từ thành phố Stilwater quen thuộc sang định cư tại địa điểm mới mang tên Steelport – lấy cảm hứng từ thành phố Chicago lộng gió. Như vậy cũng đồng nghĩa với việc có hàng đống thứ mới mẻ để bạn tìm hiểu và khám phá. Sẽ có thêm những thế lực mới, lần lượt có thể kể đến là Morning Star, Luchadores và Deckers – và tất cả tập trung lại đều là những tay sai của một tổ chức tội phạm cầm đầu là Syndicate. Bên cạnh đó, sẽ có thêm một lực bảo vệ công lý của chính phủ nhúng tay vào cuộc chiến, dĩ nhiên đó sẽ là STAG (Special Tactical Anti-Gang) – lực lượng đặc biệt chống các băng nhóm tội phạm.